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Von der Idee zum Medizinprodukt

Klinische Prüfung

Klinische Prüfungen mit Medizinprodukten gemäß den §§ 20 bis 23a des Gesetzes über Medizinprodukte (MPG) sind klinische Studien, die die Leistungsfähigkeit und Sicherheit eines Medizinproduktes untersuchen. Sie sind dann erforderlich, wenn der Nutzen eines Medizinproduktes nicht hinreichend anhand bereits publizierter Daten äquivalenter Produkte und medizinischer Anwendungsgebiete („Literaturverfahren“) nachgewiesen werden kann. Die bei der klinischen Prüfung gewonnenen Daten fließen in das Konformitätsbewertungsverfahren mit ein. Klinische Prüfungen werden im MPG und den nachgeschalteten Verordnungen geregelt. Sie müssen bei der Bundesoberbehörde beantragt und von dieser genehmigt werden. Zudem muss ein positives Votum der Ethikkommission eingeholt werden.

Im Gesetz über Medizinprodukte (MPG) findet sich keine Definition einer klinischen Prüfung. Entsprechend der harmonisierten Norm DIN EN ISO 14155 „Klinische Prüfung von Medizinprodukten an Menschen – gute klinische Praxis“ ist eine klinische Prüfung eine „systematische Prüfung an einer oder mehreren Versuchsperson(en), die vorgenommen wird, um die Sicherheit oder Leistungsfähigkeit eines Medizinprodukts zu bewerten.“ Die Begriffe „klinischer Versuch“ oder „klinische Studie“ sind gemäß dieser Norm gleichbedeutend mit dem Begriff der „klinischen Prüfung“.

Die rechtlichen Grundlagen für klinische Prüfungen mit Medizinprodukten finden sich in Deutschland im Medizinproduktegesetz (MPG) und den entsprechenden nachfolgenden Verordnungen. Damit setzt das MPG unter anderem die EU-Richtlinien 93/42/EWG (MDD) und 90/385/EWG (AIMD) in nationales Recht um.

MPG-Verordnungen (relevant für klinische Prüfungen mit Medizinprodukten)

  • Verordnung über Medizinprodukte (Medizinprodukte-Verordnung – MPV)
  • Verordnung über klinische Prüfungen von Medizinprodukten (MPKPV)
  • Verordnung über das datenbankgestützte Informationssystem über Medizinprodukte des Deutschen Instituts für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI Verordnung-DIMDIV)
  • Verordnung über die Erfassung, Bewertung und Abwehr von Risiken bei Medizinprodukten (Medizinprodukte-Sicherheitsplanverordnung -MPSV)

Folgende klinische Prüfungen mit Medizinprodukten werden dabei unterschieden:

  • Klinische Prüfungen mit einem nicht CE-gekennzeichneten Medizinprodukt, unabhängig davon, ob zusätzliche invasive oder belastende Untersuchungen durchgeführt werden
  • Klinische Prüfungen mit einem CE-gekennzeichneten Medizinprodukt, das gemäß seiner bei der CE-Kennzeichnung festgelegten Zweckbestimmung eingesetzt wird, bei denen zusätzliche invasive oder belastende Untersuchungen durchgeführt werden
  • Klinische Prüfungen mit einem CE-gekennzeichneten Medizinprodukt, das entgegen seiner Zweckbestimmung eingesetzt wird, unabhängig davon, ob zusätzliche invasive oder belastende Untersuchungen durchgeführt werden

Die genannten klinischen Prüfungen entsprechen den §§ 20 bis 23a MPG. Darüber hinaus gelten gemäß §23b MPG „Ausnahmen zur klinischen Prüfung“: „Die §§ 20 bis 23a sind nicht anzuwenden, wenn eine klinische Prüfung mit Medizinprodukten durchgeführt wird, die nach den §§ 6 und 10 die CE-Kennzeichnung tragen dürfen, es sei denn, diese Prüfung hat eine andere Zweckbestimmung des Medizinproduktes zum Inhalt oder es werden zusätzlich invasive oder andere belastende Untersuchungen durchgeführt“.

Bei diesen sogenannten „23b-Studien“ handelt es sich zwar ebenfalls um klinische Prüfungen im Sinne des MPGs. Allerdings müssen sie nicht von den Bundesoberbehörden (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukten BfArM, und Paul-Ehrlich-Institut, PEI) genehmigt werden, und sie benötigen darüber hinaus weder die Zustimmung der Ethikkommission noch eine Patientenversicherung.

Verantwortlich für die klinische Prüfung: der Sponsor

Gemäß §3 (23) MPG ist der Sponsor einer klinischen Prüfung „eine natürliche oder juristische Person, die die Verantwortung für die Veranlassung, Organisation und Finanzierung einer klinischen Prüfung bei Menschen oder einer Leistungsbewertungsprüfung von In-vitro-Diagnostik übernimmt.“ In der DIN EN ISO 14155 wird der Sponsor definiert als „natürliche oder juristische Person, die die Verantwortung und Haftung für die Initiierung oder Durchführung einer klinischen Prüfung übernimmt.“

Die Verpflichtungen und Anforderungen an den Sponsor sind sehr komplex und vielfältig. Teile seiner Aufgaben können vertraglich an andere delegiert werden.

 

Verantwortlichkeiten des Sponsors (DIN EN ISO 14155)

8.1 Klinische Qualitätssicherung und Qualitätskontrolle

8.2 Planung und Durchführung der klinischen Prüfung

8.2.1 Auswahl des klinischen Prüfpersonals

8.2.2 Dokumente und Materialvorbereitung

8.2.3 Durchführung der klinischen Prüfung

8.2.4 Monitoring

8.2.5 Bewertung der Sicherheit

8.2.6 Beendigung der Prüfung

8.3 Externe Vergabe von Funktionen und Verantwortlichkeiten

8.4 Kommunikation mit Aufsichtsbehörden

Anhang E Wesentliche Dokumente der klinischen Prüfung (Tabellen zur Überwachung)

Planung der klinischen Prüfung

Die Planung einer klinischen Studie sollte sorgfältig und in einem multidisziplinären Team vorgenommen werden. So sollten beispielsweise immer ein erfahrener Biometriker sowie ein erfahrener Kliniker – meist übernimmt dieser die Rolle des Studienleiters – eingebunden sein. Eine gute Planung dauert oft mehrere Monate oder sogar noch länger. In der Planungsphase wird das Studiendesign festgelegt. Im weiteren Verlauf werden die studienrelevanten, essenziellen Dokumente erstellt, die für die Ethikkommission und gegebenenfalls für die Genehmigung bei den Bundesoberbehörden nötig sind. Wichtige Aspekte der Studienplanung sind im Folgenden dargelegt:

 Fragestellung: Am Anfang jeder Studie steht ihre Fragestellung. Der Sponsor muss sich über die in der Studie zu untersuchende Frage im Klaren sein und genau wissen, auf welche Frage er eine Antwort haben will. Die in der Studie zu untersuchende Frage muss in eine Hypothese gefasst werden – die Studie prüft dann, ob die Hypothese zutrifft. Aus der Fragestellung, die den primären Endpunkt markiert, ergibt sich das Studiendesign.

Primärer Endpunkt/primäres Zielkriterium: Als primärer Endpunkt wird das Hauptzielkriterium einer Studie bezeichnet. Es handelt sich dabei um eine Mess- oder Beobachtungsgröße, die im Rahmen der Studie erhoben wird.

Sekundäre Endpunkte/sekundäre Zielkriterien: Zusätzlich zum primären Endpunkt können in einer Studie weitere Fragestellungen untersucht werden, sogenannte Nebenzielkriterien oder auch sekundäre Endpunkte. Diese sekundären Endpunkte können beispielsweise das Auftreten unerwünschter Ereignissen oder andere Parameter sein.

Fallzahlplanung: Die Fallzahlplanung ist aus zweierlei Gründen wichtig. Einerseits bestimmt die Fallzahlplanung die Anzahl der Patienten, die für diese Studie rekrutiert werden müssen, damit der Effekt, der in der Studie nachgewiesen werden soll, statistisch signifikant ist. Außerdem lassen sich mittels Fallzahlplanung auch der Umfang der Studie und damit die Machbarkeit der Studie einschätzen.

Studientyp: Dieser ergibt sich aus dem Ziel der Studie. Er hängt außerdem ab von ihrer Fragestellung, der Fallzahl, der Studienindikation und der zu prüfenden Behandlung/Therapie.

Auswahl des passenden Studientyps

Allgemein können Studien nach folgenden Kriterien eingeteilt werden:

  • Interventionell/nicht interventionell
  • Prospektiv/retrospektiv
  • Kontrolliert/nicht kontrolliert
  • Randomisiert/nicht randomisiert
  • Offen/verblindet
  • Konfirmatorisch/explorativ

Bei Studien mit nicht-zugelassenen Medizinprodukten, die klinische Daten für das Konformitätsverfahren sammeln müssen und deren Daten in die klinische Bewertung einfließen sollen, sind meist prospektive, randomisierte und kontrollierte Studien sinnvoll.

Prospektiv heißt, dass eine Studie in die Zukunft geplant wird. Die Einteilung der Teilnehmer in die Versuchs- und Kontrollgruppe darf später nicht mehr verändert werden. Randomisiert bedeutet, dass die Studienteilnehmer nach dem Zufallsprinzip in Versuchs- und Kontrollgruppe eingeteilt werden. Zudem werden Studien häufig als Blind- oder gar Doppelblindstudien aufgesetzt. Wenn nur der Versuchsleitung bekannt ist, welche Personen zur Versuchs- bzw. Kontrollgruppe gehören, und die Teilnehmer selber nicht wissen, ob sie tatsächlich oder zum Schein behandelt werden, spricht man von einer Blindstudie. Bei einer Doppelblindstudie ist auch der Versuchsleitung nicht bekannt, welche Teilnehmer zur Versuchs- oder Kontrollgruppe gehören.

Es sollte immer das höchstmögliche Maß an Verblindung angestrebt werden. Das ist bei Studien mit Medizinprodukten allerdings meist nicht ohne Weiteres möglich, da die Produkte meist leicht voneinander unterscheidbar sind, es für die Studienteilnehmer also offensichtlich ist, ob sie der Versuchs- oder der Kontrollgruppe angehören. Um dennoch eine Verblindung der Studie zu erreichen, kann in einem solchen Fall die Untersuchung der Kontrollgruppe einem unabhängigen Untersucher übertragen werden.

 

Biometrische Planung einer klinischen Prüfung

Ausarbeitung der Studien-Hypothese mit Festlegung des primären Endpunktes und gegebenenfalls sekundären Endpunkten

Fallzahlabschätzung
Ermittlung des passenden Studientyps
Populationsumfang, Signifikanzniveau und Beobachtungszeitraum
Randomisierung
Populationsauswahl (Festlegung von Ein- und Ausschlusskriterien)
Festlegung geeigneter statistischer Auswertungsverfahren und Analysen

Durchführung und Dokumentation einer klinischen Prüfung

Die Studie steht und fällt mit einer erfolgreichen Patientenrekrutierung. Sogenannten Monitoren (Clinical Research Associates, CRA) fällt die Aufgabe zu, die erhobenen Daten kritisch von zu überprüfen, auszuwerten und in einem Abschlussbericht darzustellen.

Die klinische Prüfung hat den Prüfplan des Sponsors wie einen Fahrplan einzuhalten. Monitoring und Audits müssen geplant und durchgeführt werden. Unerwünschte Wirkungen, Vorkommnisse (Adverse Event, AE) und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Severe Adverse Event, SAE) müssen dokumentiert und gemeldet werden.

Bei der Dokumentation einer klinischen Prüfung sind zahlreiche regulatorische Anforderungen zu beherzigen:

  • Verordnung über klinische Prüfungen von Medizinprodukten (MPKPV), §3: Beschreibung der Verfahren zur Dokumentation, Bewertung und Meldung von SAE
  • Richtlinie 93/42/EWG, Anhang VIII, Nummer 3.2: Die hier geforderte Dokumentation ist mindestens fünf, im Falle von implantierbaren Produkten mindestens 15 Jahre nach Beendigung der Prüfung aufzubewahren.
  • Medizinproduktegesetz, §22c Nr. 1: Jede Änderung der Dokumentation ist zu dokumentieren.

Zusätzlich sollten alle Korrespondenzen zwischen den Verantwortlichen, der Ethik-Kommission und der Bundesoberbehörden, die Aufzeichnungen des Sponsors über Lieferung und Aufstellung, Verträge mit klinischen Prüfern, eventuelle Nebenwirkungen sowie alle Aufzeichnungen über den Gebrauch, die Wartung, Inspektion und gegebenenfalls die Aufstellung des Medizinprodukts dokumentiert werden. Sämtliche Dokumente müssen während der klinischen Prüfung auf aktuellem Stand gehalten werden. Änderungen, etwa wenn Entwicklungsdokumente aktualisiert werden, müssen rückverfolgbar sein.

Umgang mit Vorkommnissen und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen

Der klinische Prüfer muss Vorkommnisse (Adverse Events, AE) und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Severe Adverse Events, SAE) an den Leiter der klinischen Prüfung und den Sicherheitsbeauftragten des Sponsors melden. Die Meldepflichten sind in §3 der Medizinprodukte-Sicherheitsplanverordnung (MPSV) geregelt.

 

  Meldepflichten gemäß Medizinprodukte-Sicherheitsplanverordnung

Der Prüfer oder der Hauptprüfer hat dem Sponsor jedes schwerwiegende unerwünschte Ereignis zu melden.

Der Sponsor hat schwerwiegende unerwünschte Ereignisse der zuständigen Bundesoberbehörde zu melden. Dies gilt auch,wenn sie außerhalb von Deutschland aufgetreten sind.

Die Expertin

Dr. Claudia Marx

CERES GmbH (evaluation & research)