InnovationsLOTSE

Von der Idee zum Medizinprodukt

Post-Market Clinical Follow-up (PMCF)

Einen ganz wesentlichen Teil der Marktüberwachung (Post Market Surveillance, PMS) von Medizinprodukten stellt die Post Market Clinical Follow-up (PMCF)-Studie dar. Sie liefert dem Hersteller sichere Hinweise, ob sein Medizinprodukt auch Jahre nach der Markteinführung noch sicher und wirksam ist. So kann er Schwachstellen des Produkts aufspüren und erhält darüber hinaus auch Hinweise auf Veränderungen im Markt und im Anwenderverhalten. Ein konsequentes PMCF trägt schlussendlich dazu bei, dass bessere, risikoärmere Produkte auf den Markt kommen.

Hersteller von Medizinprodukten sind durch die derzeit gültigen europäischen Richtlinien verpflichtet, die klinische Bewertung ihrer Produkte und deren Dokumentation kontinuierlich mit Daten aus der Überwachung nach dem Inverkehrbringen (Post Market Surveillance, PMS) auf dem neuesten Stand zu halten (Richtlinie 93/42/EWG, Anhang X bzw. Richtlinie 90/385/EWG, Anhang VII). Die Guideline der europäischen Kommission zur klinischen Bewertung (MEDDEV 2.7/1 rev. 4, 2016) konkretisiert diese Vorgabe: Die klinische Bewertung ist nicht nur kontinuierlich während des gesamten Lebenszyklus eines Medizinprodukts durchzuführen. Zeigt die PMS neue Ergebnisse hinsichtlich Sicherheit und Leistung des Produkts, ist der Hersteller zudem verpflichtet, die klinische Bewertung daran anzupassen.

Häufig werden Probleme oder Risiken bei einem Produkt erst ersichtlich, nachdem es längere Zeit im Einsatz war oder von einer größeren Population von Anwendern/Patienten genutzt wurde. Um diese Restrisiken nach dem Inverkehrbringen zu identifizieren, ist es erforderlich, ein systematisches Post Market Surveillance-System (PMS) einzurichten, das es ermöglicht, die Leistung und Sicherheit der im Markt befindlichen Produkte zu überprüfen. Ein wichtiger Bestandteil ist dabei die klinische Weiterverfolgung der Produkte nach dem Inverkehrbringen, das sogenannte Post-Market Clinical Follow-up (PMCF).

Anders als die rein reaktive Marktüberwachung (Erfassung von Vorkommnissen oder Bewertung von Kundenreklamationen) bietet das PMCF dem Hersteller die Möglichkeit, über systematische PMCF-Studien proaktiv klinische Daten in der täglichen Routine zu erfassen und zu bewerten. Dadurch stehen dem Hersteller mittel- oder langfristige Leistungs- und Sicherheitsdaten nach Inverkehrbringen zur Verfügung, die es ihm ermöglichen,

  • während der erwarteten Lebensdauer die klinische Sicherheit und Leistung des Produkts zu überprüfen,
  • die Annehmbarkeit der bisher identifizierten Risiken zu bestätigen (oder zu widerlegen)
  • und neue Risiken in der Anwendung aufzudecken.  

Der PMCF-Bedarf basiert auf den Ergebnissen der klinischen Bewertung, die im Rahmen der initialen Konformitätsbewertung durchgeführt wird. Der Hersteller muss diesen Bedarf ermitteln und im Verlauf des Produktlebenszyklus an den jeweiligen Stand der klinischen Bewertung anpassen. Dabei muss er sowohl die vom Produkt ausgehenden Restrisiken als auch offene Fragestellungen aus der klinischen Bewertung berücksichtigen, etwa

  • unbeantwortete Fragestellungen hinsichtlich der mittel- und langfristigen Leistung des Produkts,
  • Unklarheiten bezüglich der Sicherheit des Produkts in der Anwendung in einer breiteren Patienten-/Anwenderpopulation, oder
  • die Frage nach seltenen Komplikationen.

Dementsprechend ist vom Hersteller ein an das jeweilige Produkt angepasster und geeigneter PMCF-Plan zu entwickeln und umzusetzen. Dieser PMCF-Plan wird im Rahmen der Zertifizierung von der Benannten Stelle geprüft.

Hält der Hersteller aufgrund der Ergebnisse aus der klinischen Bewertung die klinische Überwachung nach Inverkehrbringen für nicht erforderlich, muss er dies im Plan zur Überwachung nach Inverkehrbringen (PMS-Plan) dokumentieren und begründen.

Wann sind PMCF-Studien erforderlich?

Erstmals näher beschrieben werden die PMCF-Studien in der von der europäischen Kommission 2012 veröffentlichten MEDDEV Guideline 2.12/2 rev. 2 über Post-Market Clinical Follow-up Studien. Diese fordert, Restrisiken in der Phase nach dem Inverkehrbringen über systematische PMCF-Studien zu untersuchen und zu bewerten. PMCF-Studien werden dadurch zu einem zentralen Bestandteil des PMS. PMCF-Studien sind insbesondere für Medizinprodukte, deren klinische Bewertung für das initiale Konformitätsbewertungsverfahren ausschließlich auf Vergleichsprodukten basiert, durchzuführen. Des Weiteren sind PMCF-Studien unter anderem erforderlich

  • für Innovationen,
  • für Produkte mit
    • hohem Risiko (etwa für Zielpopulation oder hinsichtlich des Einsatzortes im Körper),
    • signifikanten Produktänderungen,
    • unbeantworteten Fragen zur Langzeitsicherheit- und/oder Leistungsfähigkeit,
    • großem Unterschied zwischen Nachbeobachtungszeitraum vor Markteinführung und Produktlebensdauer,
  • wenn über die Literatur oder aus der Marktbeobachtung von anderen Produkten Risiken bekannt werden,
  • zur Verifikation der Sicherheit und Leistung des Produkts in einer größeren Population von Anwendern,
  • bei Produkten, deren Sicherheit und Leistung bisher nur für ein selektiertes Patientenkollektiv nachgewiesen wurde, oder
  • wenn neue Informationen zur Sicherheit und Leistung bekannt werden.

PMCF-Studien sind hingegen nicht erforderlich wenn der Hersteller bereits über ausreichend Erfahrungen zur Langzeitsicherheit und/oder Leistungsfähigkeit verfügt, oder aufgrund der PMS-Aktivitäten die Risiken bereits hinlänglich belegt sind.

Wie werden PMCF-Studien durchgeführt?

Per definitionem  sind PMCF-Studien systematische Studien, die mit einem CE-gekennzeichneten Medizinprodukt im Rahmen seiner Zweckbestimmung nach Inverkehrbringen durchgeführt werden, um Fragen zur klinischen Sicherheit und Leistung in einer repräsentativen Population von Anwendern/Patienten zu beantworten.  

PMCF-Studien sind gemäß der MEDDEV-Guideline 2.12/2 rev. 2 nach dokumentierten, proaktiven, standardisierten Methoden und Verfahren durchzuführen, beispielsweise   

  • Durchführung einer neuen klinischen Prüfung,
  • Weiterführung einer klinischen Prüfung vor CE-Kennzeichnung (über die Patienten über mehrere Jahre weiter beobachtet werden),
  • Durchführung einer Beobachtungsstudie (über die Daten zum Produkt unter Routinebedingungen gesammelt werden),
  • Bewertung von Daten aus einem Register oder
  • Auswertung retrospektiver Daten von Patienten, die bereits mit dem Medizinproduktbehandelt/diagnostiziert worden sind.

Je nach Studienart sind verschiedene Studiendesigns denkbar, die in Abhängigkeit von den Studienzielen, der Studienhypothese und Endpunkten klar zu definieren sind. Die Festlegung des Studiendesigns sollte dabei nach wissenschaftlichen Prinzipien erfolgen und sicherstellen, dass aus den Studienergebnissen valide Schlussfolgerungen getroffen werden können.

Das Studiendesign, die Studienziele und die entsprechenden Methoden und Verfahren für die PMCF-Studie sind in dem entsprechenden Prüf- bzw. Studienplan (= PMCF-Plan) detailliert zu beschreiben. Dieser sollte im Wesentlichen die folgenden Punkte beinhalten:

  • die Studienfragestellung,
  • ein wissenschaftlich fundiertes Studiendesign mit entsprechender Rationale,
  • die Studienziele mit den entsprechenden Endpunkten und einer statistischen Auswertungsstrategie,
  • den Plan für die Studiendurchführung, inklusive Studiendauer und Beschreibung der  Studieneckpunkte (beispielsweise Patientenpopulation und Patientenzahl, Ein- und Ausschlusskriterien, Parameter zur Datenerhebung, Verfahren und Kriterien bei Studienabbruch, Dokumentation und Berichterstattung von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und Produktmängeln),
  • einen detaillierten statistischen Analyseplan sowie eine Bewertung der statistischen Aussagekraft der Ergebnisse,
  • ethische Überlegungen und qualitätssichernde Maßnahmen.

PMCF-Studien sind in Übereinstimmung mit dem Prüf- bzw. Studienplan durchzuführen. Dabei sind nationale Gesetze und Vorschriften sowie vorhandene Normen, Standards und Leitlinien, die für die jeweilige Studienart gelten, einzuhalten. Der Hersteller muss durch entsprechende qualitätssichernde Maßnahmen (zum Beispiel Monitoring) sicherstellen.

Regulatorische Vorgaben an PMCF-Studien in Deutschland

In Deutschland sind klinische Prüfungen mit Medizinprodukten ohne CE-Kennzeichnung über die Paragraphen 20 bis 23a des Medizinporduktegesetzes (MPG) und die Verordnung für klinische Prüfungen mit Medizinprodukten (MPKPV) gesetzlich geregelt. Klinische Prüfungen mit bereits CE-gekennzeichneten Medizinprodukten hingegen sind im Paragraphen 23b „Ausnahmen zur klinischen Prüfung“ geregelt.

Doch nicht alle PMCF-Studien fallen automatisch unter den Paragraphen 23b zur klinischen Prüfung. Dieser gilt nur, wenn die PMCF-Studie mit einem Medizinprodukt innerhalb der Zweckbestimmung und ohne zusätzlich invasive oder andere belastende Untersuchungen durchgeführt wird. 

Werden im Rahmen einer PMCF-Studie zusätzliche invasive oder belastende Untersuchungen (beispielsweise  zusätzliche Blutentnahme, zusätzliche Visite) durchgeführt, fallen diese Studien unter die gesetzlichen Bestimmungen zur klinischen Prüfung (Paragraphen 20 bis 23a MPG), für die andere gesetzliche Vorgaben gelten als für Paragraph 23b-Studien.

Regulatorische Anforderungen an PMCF-Studien in Deutschland © Foto: Eigene Darstellung

Fällt eine PMCF-Studie unter die Paragraphen 20 bis 23a MPG, müssen sowohl die Ethikkommission als auch die Bundesoberbehörde (§ 22 MPG) der klinischen Prüfung zustimmen. Allerdings kann bei der Bundesoberbehörde ein vereinfachtes Antragsverfahren durchlaufen und gemäß MPKPV Paragraph 7 Absatz 1 ein Antrag auf Befreiung von der Genehmigungspflicht gestellt werden.

Diese Vorgaben gelten nicht, wenn es sich um eine PMCF-Studie nach Paragraph  23b MPG handelt. Dies betrifft Studien, deren Studiendesign weder zusätzlich invasive noch belastende Untersuchungen vorsieht und bei denen patientenbezogene klinische Daten unter Routinebedingungen gesammelt und bewertet werden. In diesem Fall tritt an die Stelle eines gesetzlich geregelten Bewertungsverfahrens eine berufsrechtliche Bewertung durch eine unabhängige Ethikkommission. Eine Genehmigung durch die Bundesoberbehörde ist nicht erforderlich.

Auch die EU-Richtlinie  93/42/EWG, Artikel 15 Absatz 8 nimmt Bezug auf die Besonderheiten von PMCF-Studien mit CE-gekennzeichneten Medizinprodukten. Darin wird ausdrücklich darauf hingewiesen, dass für Studien mit diesen Produkten die behördliche Genehmigungspflicht nicht zutrifft.

Dennoch gelten für PMCF-Studien immer die Vorgaben der Deklaration von Helsinki, die für jedes biomedizinische Forschungsvorhaben anzuwenden ist. Ebenso ist die Norm zur Klinischen Prüfung mit Medizinprodukten – DIN EN ISO 14155 –  bei PMCF-Studien nach den Paragraphen 20 bis 23a MPG einzuhalten. Für PMCF-Studien nach §23b ist diese Norm nicht zwingend vorgeschrieben.. Allerdings bietet die Einhaltung der normativen Grundsätze der guten klinischen Praxis (GCP) auch für diese Art von Studien die Gewissheit, dass

  • die Patientensicherheit gegeben ist,
  • das Forschungsvorhaben dem Stand von Wissenschaft und Technik entspricht und wissenschaftlich korrekt durchgeführt wird und
  • die Glaubwürdigkeit der Ergebnisse sichergestellt ist.

© Foto: Eigene Darstellung

Die Daten aus PMCF-Studien sind gemäß dem statistischen Analyseplan nach Durchführung der Studie auszuwerten und in einem Abschlussbericht zu dokumentieren und zu bewerten. Dieser Abschlussbericht ist Bestandteil des Bewertungsberichts für die klinische Bewertung und der technischen Dokumentation, in der die Daten aus dem PMCF entsprechend zu berücksichtigen sind. Jedoch sollen die Daten aus dem PMCF nicht die bereits vorhandenen klinischen Daten aus der initialen Konformitätsbewertung ersetzen. Vielmehr sollen sie die bereits vorhandenen klinischen Daten ergänzen, um im Rahmen der klinischen Bewertung die Sicherheit und Leistungsfähigkeit der Produkte über den gesamten Lebenszyklus hinweg sicherzustellen. Dies dient dem Nachweis der  Konformität des Produktes mit den grundlegenden Anforderungen. Werden über das PMCF neue Risiken identifiziert oder treten  mehr Zwischenfälle mit dem Produkt auf als erwartet, tragen die Daten zur Re-evaluierung der Risikoanalyse bei oder initiieren gegebenenfalls  erforderliche korrektive Maßnahmen, etwa Änderungen des Produktdesigns oder der Gebrauchsanweisung.

Klinische Daten aus dem PMCF werden damit zu einem wichtigen Instrument im Rahmen des PMS, über das der Hersteller die klinische Leistung und Sicherheit seiner Produkte kontinuierlich überprüfen und verbessern kann.

Ausblick

Mit der neuen EU-Verordnung zu Medizinprodukten (Medical Device Regulation, MDR), werden erstmals Mechanismen für eine proaktive klinische Weiterverfolgung der Medizinprodukte nach Inverkehrbringen initiiert. Geregelt wird das sogenannte Post-Market Clinical Follow-up (PMCF) über die folgenden Kapitel in der MDR:

  • Kapitel VI – Klinische Bewertung und Klinische Prüfung
  • Anhang XIII Teil B: Klinische Weiterverfolgung nach dem Inverkehrbringen (Post-Market Clinical Follow-up)
  • Anhang XIV: Klinische Prüfung

PMCF wird durch die neue Verordnung zu einem verpflichtenden Bestandteil im Rahmen des Plans zur Überwachung nach dem Inverkehrbringen (Post-Market Surveillance, PMS) und stellt einen wichtigen Prozess zur Aktualisierung der klinischen Bewertung dar, der dazu beiträgt, die Qualität, Sicherheit und Leistung während der erwarteten Lebensdauer des Produkts zu bestätigen.

Die Expertin

Dr. Andrea Röthler

GKM Gesellschaft für Therapieforschung mbH