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Von der Idee zum Medizinprodukt

Reinraumfertigung

Ein Reinraum ist ein zur Umwelt abgegrenzter Bereich. Für ihn gelten besondere Umgebungsbedingungen, die für die Fertigung von Medizinprodukten notwendig sind. Die Behörden stellen besondere Anforderungen an die Herstellungsumgebungen derartiger Produkte. So müssen beispielsweise medizinische Implantate besonders rein sein, um nach der Implantation beim Patienten keine Infektion zu verursachen. Die im Reinraum gefertigten Produkte sollen deshalb vor Kontaminationen geschützt werden – etwa vor Bakterien. Als definierte Umgebungsbedingungen sind die Partikelkonzentration in der Luft, aber auch die Raumtemperatur und -feuchtigkeit anzusehen. Die Gestaltung des Raumes ist abhängig von den Produkt- und Sicherheitsanforderungen und wird darüber hinaus von den Notwendigkeiten des Produzenten bestimmt.

Die Grundlage für die Notwendigkeit der Fertigung eines Medizinproduktes unter Reinraumbedingungen stellt das Medizinproduktegesetz (MPG) dar, wobei dieses auf die grundlegenden Anforderungen der Richtlinien 93/42/EWG, 90/385/EWG sowie 98/79/EG verweist (§7 MPG). So wird im Anhang I der Richtlinie 93/42/EWG vorgegeben, dass Produkte und Herstellungsverfahren derart ausgelegt sein müssen, sodass das Infektionsrisiko für Patient, Anwender und Dritte ausgeschlossen werden kann oder auf ein Minimum reduziert wird. Außerdem müssen sterile Produkte unter angemessenen überwachten Bedingungen, etwa Umgebungsbedingungen, hergestellt sein (Anhang I Abs. 8.1 und 8.5 der Richtlinie 93/42/EWG). Die Fertigung im Reinraum ist nicht speziell vorgeschrieben.

Dennoch können die hohen Anforderungen an das Endprodukt meist nur unter Reinraumbedingungen erfüllt werden. Hersteller können davon ausgehen, dass sie die Bestimmungen des Medizinproduktegesetzes einhalten (§8 Abs. 1 MPG), wenn sie aktuelle harmonisierte Normen oder die ihnen gleichgestellten Monografien des Europäischen Arzneibuches oder der Gemeinsamen Technischen Spezifikationen anwenden. Für die Herstellung von keimarmen oder steril zur Anwendung kommenden Medizinprodukten unter Reinraumbedingungen kann die Normenreihe DIN EN ISO 14644-1 bis DIN EN ISO 14644-8  und der EG-GMP-Leitfaden (GMP: Good Manufacturing Practice) herangezogen werden. Falls in begründeten Fällen von den genannten Werken abgewichen wird, müssen anderweitige Lösungen, die dem Niveau der Spezifikation zumindest gleichwertig sind, gewählt und belegt werden (§8 Abs. 2 MPG).

Zielsetzung der Reinraumfertigung

Im Reinraum soll das Produkt vor Verunreinigungen, insbesondere durch Partikel und Keime, geschützt werden. Diese kommen mit dem Medizinprodukt meist durch die Produktionsbedingungen, über die Luft oder durch Menschen und Maschinen in Kontakt. Die größte Gefahr zur Kontamination in der Reinraumfertigung geht von den Mitarbeitern aus, die in der Produktion beschäftigt sind.

Es ist nicht zwingend erforderlich, Medizinprodukte und pharmazeutische Verpackungen zu sterilisieren. Im Falle einer keimfreien Produktion kann auf diesen zusätzlichen Prozessschritt verzichtet werden. Die Bauteile müssen allerdings tatsächlich keimfrei sein. Um das nachzuweisen, wird untersucht, ob sich auf den Produkten Bakterien angesiedelt haben. Eine solche Besiedlung darf eine bestimmte Obergrenze nicht überschreiten. Ansonsten können nach der Sterilisation abgetötete Keime auf dem Produkt zurückbleiben, die ebenfalls Entzündungen im Körper verursachen können. Die Reinraumfertigung ist dann eine Vorbedingung für eine wirkungsvolle Sterilisation.

DIN EN ISO 14644-X und EG-GMP-Leitfaden

Um ein besseres Verständnis der Reinraumklassendefinition zu erlangen, sollen die Partikelgrößen und deren Vorkommen in der Umwelt anschaulich gegenübergestellt werden.

Die Normenreihe DIN EN ISO 14644-X berücksichtigt in ihrer Klassifizierung der Reinräume lediglich die Anzahl und die Größe der Partikel. Der EG-GMP-Leitfaden, der primär für die Herstellung von Arzneimitteln entworfen wurde, beschäftigt sich  zusätzlich mit der bakteriellen Belastung, den sogenannten koloniebildenden Einheiten, kurz KBE. Um primär die Patientensicherheit zu gewährleisten, ist bei sterilen Medizinprodukten und Pharmazeutika die Abwesenheit beziehungsweise die Minimierung der Anzahl von KBEs und Partikeln von großer Bedeutung.

Im Teil I der DIN EN ISO 14644 werden die Raumklassen anhand der Luftreinheit mittels Partikelgröße und -anzahl eingeteilt (1):

 

Grenzwerte für Partikel je m3
Klasse≥ 0,1 µm≥ 0,2 µm≥ 0,3 µm≥ 0,5 µm≥ 1,0 µm≥ 5,0 µm
ISO 110
ISO 21002410
ISO 31.00023710235
ISO 410.0002.3701.02035283
ISO 5100.00023.70010.2003.520832
ISO 61.000.000237.000102.00035.2008.320293
ISO 7352.00083.2002.930
ISO 83.520.000832.00029.300
ISO 935.200.0008.320.000293.000

Die Klassifizierung nach dem EG-GMP-Leitfaden sollte in Übereinstimmung mit der Norm DIN EN ISO 14644-1 erfolgen. Der EG-GMP-Leitfaden berücksichtigt dabei auch die Kontamination mit Mikroorganismen, Partikeln und Pyrogenen im Ruhe- und im Betriebszustand:

 

Luftprobe:

Max. erlaubte Zahl von Partikel/m3

Empfohlene Grenzwerte für die mikrobiologische Kontamination

Luftprobe: KBE/m³
RuhezustandBetriebszustandBetriebszustand
Klasse≥ 0,5 µm≥ 5,0 µm≥ 0,5 µm≥ 5,0 µm
A352020352020<1
B352029352000290010
C3520002900352000029000100
D352000029000Nicht festgelegtNicht festgelegt200

 

Anmerkung zur Tabelle: Ruhezustand - Betrieb der Produktionsausrüstung in Abwesenheit des Personals; Grenzwerte sollte nach 15 bis 20 Minuten (Richtwert) nach Abzug des Personals erreicht werden; Betriebszustand - Betrieb der Produktionsausrüstung in der vorgesehenen Art mit der festgelegten Personenzahl.

Die EG-GMP-Klassen lassen sich auch in Beziehung zu den ISO-Klassen setzen. Dabei dürfen die empfohlenen Grenzwerte für die koloniebildenden Einheiten nicht außer Acht gelassen werden. Die nachstehende Tabelle zeigt die Zusammenhänge der GMP- mit den ISO-Klassen sowie deren Einsatzbereiche nach dem GMP-Leitfaden:

 

GMP-KlasseISO-KlasseBemerkungEinsatzbereiche
A4,8Im Ruhezustand für Partikelgrößen von 0,5 µm

Arbeitsvorgänge mit hohem Risiko

Herstellung aseptischer Verbindungen
B5Im Ruhezustand für Partikelgrößen von 0,5 µm und 5 µm

Aseptische Zubereitung und Abfüllung

Hintergrundumgebung für Klasse A
C7 oder 8Im Ruhe- & Betriebszustand für Partikelgrößen von 0,5 µm und 5 µmSterile Produkte
D8Im Ruhezustand für Partikelgrößen von 0,5 µm und 5 µmSterile Produkte

Für Medizinprodukte ist der EG-GMP-Leitfaden nicht bindend, sollte aber vor allem bei sterilen Medizinprodukten zusätzlich zur DIN EN ISO 14644-1 berücksichtigt werden, da sich Auditoren an den EG-GMP-Leitfaden als Stand der Technik orientieren. (2)

Einige wichtige Normen und Anhänge des EG-GMP-Leitfadens:

  • DIN EN ISO 14644-1: Reinräume und zugehörige Reinraumbereiche – Teil 1: Klassifizierung der Luftreinheit (ISO 14644-1:1999)
  • DIN EN ISO 14644-2: Reinräume und zugehörige Reinraumbereiche – Teil 2: Überwachung zum Nachweis der Reinraumleistung bezüglich Luftreinheit anhand der Partikelkonzentration (ISO/DIS 14644-2:2014)
  • Leitfaden der Guten Herstellungspraxis Teil I
  • Anhang 1 zum EG-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis: Herstellung steriler Arzneimittel
  • Anhang 20 zum EG-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis: Qualitäts-Risikomanagement

Wahl der Produktionsumgebung: Was ist bei Reinraumplanung und Realisierung zu berücksichtigen?

Die Wahl der Mindestreinraumklasse hängt ab von dem Produkt, das darin hergestellt und verpackt werden soll. Um die richtige Klasse zu finden, muss zunächst eine Risikobewertung des zu fertigenden Produktes durchgeführt werden. Aus dieser Risikobewertung ist zu ermitteln, inwieweit das Produkt mit Partikeln, Pyrogenen und Mikroorganismen belastet sein darf.

Für Produkte, die als steril in Verkehr gebracht werden und die beispielsweise in einer Reinraumklasse ISO 7 produziert und verpackt werden, kann im Nachgang eine Sterilisation erforderlich werden. Einzig die Fertigung und Verpackung im Reinraum kann eine Partikelarmut gewährleisten. Die Sterilisation dient dazu, noch vorhandene KBEs zu reduzieren. Sie dient nicht der Reduktion von Partikeln oder Pyrogenen auf dem Produkt.

Reinräume können als eigenständige Räume konzipiert werden. Kleiner dimensionierte Lösungen sind Isolatoren. Es folgt ein Auszug aus verschiedenen Varianten der einzelnen Kategorien (1):

Lüftungssystem

  • Turbulenzarme Verdrängungsströmung (Laminar Flow): Das Lüftungssystem ist derart gestaltet, dass aus den Deckenauslässen der Luftstrom schichtweise austritt. Die verdrängte Luft wird in Bodennähe abgesaugt.
  • Turbulente Mischströmung: Hierbei vermischt sich die eingelassene Luft mit der bereits vorhandenen Raumluft. Es kommt zur Verdünnung.

Druckkonzept

  • Nach außen hin Druckabfall: Bei Öffnung der Reinraumhülle strömt die Luft zunächst aus dem System hinaus. Das Produkt wird weitestgehend, selbst bei Fehlern in der Raumhülle, geschützt.
  • Nach außen hin Druckanstieg: Durch den Unterdruck in der Reinraumkabine strömt bei Beschädigung der Hülle Luft in das System hinein und vermeidet somit das Ausströmen von Stoffen in die Umwelt (beispielsweise im Falle toxischer Stoffe).

Raumkonzept

  • Raum-in-Raum-Konzept: In einem großflächigen Reinraum werden kleine Reinräume, sogenannte Reinraumboxen, installiert, die eine niedrigere Reinraumklasse aufweisen können.
  • Schleusensystem: Zum Reinraum hin werden absteigend klassifizierte Reinraumschleusen vorinstalliert, sodass eine schrittweise Steigerung der Reinheit zum zentralen Reinraum realisiert wird. Schleusen werden in der Regel getrennt für Material und Menschen gestaltet. Materialschleusen können als Sterilisatoren bzw. Dekontaminationsräume realisiert werden.

Produktionsmittel

  • Externe Aufstellung der Produktionsmittel: Die Gerätschaften werden nur zum Teil im Reinraum betrieben. Beispielsweise wird eine Spritzgussmaschine derart in der Reinraumhülle installiert, dass die hergestellten Teile in den Reinraum hineinproduziert werden und der übrige Teil der Maschine sich (inklusive Beladung und Belüftung/Kühlung des Systems) außerhalb des Reinraums befindet.
  • Interne Aufstellung der Produktionsmittel: Die Gerätschaften werden direkt im Reinraum betrieben.

Die Reinraumklasse und die Größe sowie Gestaltung der Umgebung eines Reinraumes haben direkten Einfluss auf die Investitions-, Betriebs-, Wartungs- und Unterhaltskosten (1). Es empfiehlt sich, einen Reinraumausstatter zur Konzeption eines individuellen Reinraums heranzuziehen. Weiterhin können GMP-Berater bei der Zertifizierung nach dem EG-GMP-Leitfaden helfen. Vor allem für sterile Medizinprodukte ist die EG-GMP-Zertifizierung neben der ISO-Zertifizierung von Vorteil, da gegenwärtig noch immer diskutiert wird, ob sterile Medizinprodukte als Arzneimittel anzusehen sind (2). Die Sicherheit des Menschen steht stets an erster Stelle.

Der Mensch im Reinraum

Der Mensch ist der wichtigste Faktor für die Kontamination im Reinraum. Er sondert kontinuierlich Partikel und KBEs ab - beim Atmen, beim Gehen, wenn er die Haare offen trägt. Deshalb müssen in Abhängigkeit der gewählten Reinraumklasse Vorkehrungen getroffen werden, mit denen diese Partikelaussendung eingedämmt wird (1):

  • Bekleidungselemente: Overall, Handschuhe, Mundschutz, Schuhüberzieher,…
  •  Wechselzyklen: täglich wechselnde Reinraumoberbekleidung
  • Textilien: Abriebfestes Filamentgewebe
  • Verhaltensregeln: langsame Bewegungen innerhalb des Reinraums, nicht essen/trinken,…
  • Mitarbeiterschulung: Verhalten in Notfällen,…

Detaillierte Empfehlungen, vor allem zur Bekleidung (Anhang I zum EG-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis – Herstellung steriler Arzneimittel) können dem EG-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis entnommen werden.

Auch Maschinen und Herstellungsprozesse können Kontaminationen verursachen. Geeignete Automatisierungen und Fertigungskonzepte sowie eine darauf abgestimmte Raumgestaltung können den Partikelausstoß während des Betriebs reduzieren.

Zusammenfassung

Die Reinraumfertigung sollte sorgfältig geplant werden, sodass unnötige Kosten bei erreichter notwendiger Produktqualität und –sicherheit vermieden werden können. Die Reinraumfertigung ist eine kostintensive Produktionsart, sowohl in der Investition als auch im Unterhalt. Bei der Planung eines Reinraums sollte auf den Rat eines fachkundigen Teams nicht verzichtet werden. Die individuellen Notwendigkeiten lassen keinen generellen Standard zu, sodass das eine zuverlässige und funktionierende Lösung nur unter Berücksichtigung der vorhandenen Gegebenheiten und der Produkt- und Produktionsanforderungen möglich ist.

Literaturverzeichnis

(1) Bürkle, E., Karlinger, P., Wobbe, H. (2013): Reinraumtechnik in der Spritzgießverarbeitung, München

(2) Held-Föhn, E. (): Hygieneanforderungen an die Produktion, www.bioregio-stern.de/files/attachments/news/vortrag_held-foehn.pdf (21.08.2015)

(3) Petek, M., Jungbluth, M., Krampe, E. (2009): Reinraumtechnik in der Medizintechnik. In: Wintermantel, E., Ha, S.: Medizintechnik, Life Science Engineering, Berlin, Heidelberg. S. 725-763

Die Experten

Prof. Michael Wehmöller

Ostbayerische Technische Hochschule

Karina Schuller

Ostbayerische Technische Hochschule