Forschungscampus

InfectoGnostics : Jena im Kampf gegen die Keime

Enge lokale Kooperationen nutzen, um ein globales Problem in den Griff zu bekommen: Das ist die Strategie am Forschungscampus InfectoGnostics in Jena. Wissenschaftler, Ärzte und Unternehmer kämpfen hier gemeinsam gegen Infektionserreger und Medikamentenresistenzen. Mit Fördermitteln vom Bundesforschungsministerium wollen sie möglichst schnell zu marktreifen Lösungen für Patienten kommen. Eine präzise Vor-Ort-Diagnostik soll eine rechtzeitige Isolation von Patienten sowie rasche und effektive Therapien gegen diese Erreger ermöglichen.

Zwei Männer und dazwischen eine Frau im weißen Laborkittel stehen in einem Labor und unterhalten sich.
Kooperation zwischen Wissenschaft und Wirtschaft: Hier hält Forscherin Dr. Susanne Pahlow (Mitte) Biochips zur Detektion des Erreger-Erbguts in den Händen. Dr. Jens Hellwage (links) ist Geschäftsführer des Forschungscampus und Dr. Marc Lehmann Geschäftsführer des Campus-Unternehmens SmartDyeLivery.

Nicht mehr als eine halbe Stunde Autofahrt: vom Universitätsklinikum im Süden Jenas durch die Albert-Einstein-Straße und den Philosophenweg bis zur Löbstedter Straße im Norden. Durch diese Strecke entlang der Saale sind das Universitätsklinikum, das Leibniz-Institut für Photonische Technologien, das Zentrum für Angewandte Forschung (ZAF) und der Firmensitz des Unternehmens Abbott (Alere Technologies GmbH)  verbunden. Vier Partner, die beispielhaft stehen für das  Netzwerk des Forschungscampus InfectoGnostics – eine öffentlich-private Partnerschaft von Klinikern, Forschern und Unternehmern, die es sich zum Ziel gesetzt haben, lokale Kompetenzen zu bündeln, um ein globales und täglich größer werdendes Problem in den Griff zu bekommen.

Infektionskrankheiten sind eine weltweite Bedrohung

Infektionskrankheiten sind eine weltweite Bedrohung. Lungenentzündung ist die häufigste Todesursache bei Kindern weltweit. Auch bei Patienten mit einer Sepsis oder bei immungeschwächten Patienten mit Lungenentzündung ist eine schnelle Diagnose des Erregers Voraussetzung für eine optimale Therapie. Im Fokus stehen vor allem Erkrankungen, die durch Bakterien ausgelöst werden. Denn diese entwickeln zunehmend Mechanismen, die sie gegen eine der wirksamsten Waffen der modernen Medizin – Antibiotika – resistent machen.

Seit Jahren warnt die Weltgesundheitsorganisation Europa und die Welt vor den Gefahren der Antibiotika-Resistenz: „Patienten sind vermehrt resistenten Bakterien in Krankenhäusern ausgesetzt, weil Antibiotika zu häufig oder falsch eingesetzt werden. Wir fordern die politischen Entscheidungsträger dazu auf, schnell Antworten auf eine der größten weltweiten Gesundheitsbedrohungen zu finden“, teilte Zsuzsanna Jakab, europäische Regionaldirektorin der WHO, im Mai 2016 in einem Statement an die Medien mit.

„Es droht ein post-antibiotisches Zeitalter“

Mit dem „Forschungscampus InfectoGnostics“ haben das Bundesforschungsministerium und das Land Thüringen in den vergangenen Jahren die Voraussetzungen für neue Durchbrüche bei der Erforschung von Infektionskrankheiten und zur Entwicklung neuer Diagnoseverfahren geschaffen. Denn mit der Entwicklung und Zulassung neuer Antibiotika-Stoffklassen sei innerhalb der nächsten Jahre nicht zu rechnen. Andere Therapieoptionen, etwa die Phagen-Therapie, seien ebenfalls weit entfernt von der Zulassung für Patienten, sagt Dr. Jens Hellwage, Geschäftsführer des Forschungscampus am ZAF.

Kostengünstige Point-of-Care-Diagnostik

Der Ansatzpunkt von InfectoGnostics ist deshalb: „Diagnostik vor Therapie“. Das mag sich trivial anhören, so Hellwage, „doch eine möglichst frühe Diagnose hat großen Einfluss auf den Erfolg der Therapie und darauf, wie schnell man Patienten isolieren kann, damit sich multiresistente Erreger nicht in Kliniken verbreiten.“ Wenn man das Problem mit den multiresistenten Erregern nicht in den Griff bekomme, drohe ein post-antibiotisches Zeitalter: „Man würde einen Großteil des medizinischen Fortschritts der letzten 100 Jahre verlieren. Wie zu Zeiten vor der Entdeckung des Penicillins durch Alxander Fleming könnten Bagatell-Infektionen und Routineoperationen wieder zum Tod führen.“

Ein Problem an der aktuellen Diagnostik: Bislang müssen viele Bakterien erst zu einer Kultur herangezüchtet werden, bevor sie zuverlässig identifiziert werden können. Dafür gehen häufig bis zu drei Tage ins Land – Zeit, in der nur unspezifisch behandelt werden kann. Das Problem ist nicht erst seit gestern bekannt, weiß Professor Mathias Pletz, Direktor des Zentrums für Infektionsmedizin und Krankenhaushygiene am Universitätsklinikum Jena: „Bereits seit den 1990er Jahren werden Verfahren zur Bestimmung bestimmter Abschnitte der Bakterien-DNA entwickelt, die wesentlich schneller sind.“ Allerdings haben vor 25 Jahren Resistenzen bei bakteriellen Infekten noch keine große Rolle gespielt. „Wir wissen mit den heute verfügbaren Schnellverfahren zwar, welcher Erregertyp in der Probe vorliegt, aber noch immer ist vor der Behandlung unklar, ob die Antibiotika-Therapie wirklich greifen wird.“ Wenn ein Patient mit einem multiresistenten Erreger infiziert ist, bei dem die Standardtherapie versagt, hat dieser eine deutlich schlechtere Prognose.

Zentrales Forschungsprojekt: Pneumonie bei Immunsuppression

Beim Aufbau des Forschungscampus‘ haben die Experten sich auf Pneumonie-Erreger fokussiert, die auch in Deutschland seit Jahren vermehrt ihr Unwesen treiben. Im Rahmen des zentralen Campusprojektes entwickeln sieben Partner aus Wissenschat und Wirtschaft handliche Tests für die schnelle und nicht-invasive Diagnostik von Pneumonie-Erregern, also Bakterien, die eine Lungenentzündung verursachen.

Etwa eine Viertelmillion Menschen erkranken in Deutschland jährlich daran. Die starke Zunahme gerade bei älteren Patienten ist auf den Einsatz von Krebs- und Rheumamedikamenten zurückzuführen. Diese schwächen das Immunsystem und machen die Patienten anfällig für Infektionen. Weil die Bevölkerung immer älter wird, werden auch diese Arzneimittel häufiger verabreicht.

Mit dem zentralen Campusprojekt „Entwicklung von innovativen Vor-Ort-Testverfahren für Pneumonie bei Immunsuppression“ soll Abhilfe geschaffen werden. Hier setzt man verschiedene Technologien für ein Ziel ein. Eine davon ist die Raman-Spektroskopie. „Mit diesem photonischen Verfahren ist man in der Lage, den Erreger-Typ und auch einige seiner Resistenzen nachzuweisen“, sagt Professor Jürgen Popp, Direktor des Leibniz Instituts für Photonische Technologien in Jena.

Und das funktioniert so: In das Raman-Spektroskop werden die Proben der Patienten auf einem Plättchen eingebracht, also Blut, Speichel oder Urin. Man kann mit dem hochauflösenden Raman-Spektroskop einzelne Bakterienzellen anfahren. Für die eigentliche Raman-Messung trifft nun ein Laserstrahl auf die Probe, während das zurückgestreute Licht detektiert wird. Für jeden Bakterientyp zeigt das zurückgestreute Licht eine charakteristische Verschiebung in der Wellenlänge. Damit erhalten die Forscher eine Art spektralen Fingerabdruck des Erregers, mit dem sich das Bakterium eindeutig identifizieren lässt.

Forscher als Kriminalisten

„Bei jeder Messung gibt es kleine Abweichungen“, sagt Petra Rösch, die in ihrem Labor am Zentrum für Angewandte Forschung auf ein Raman-Spektroskop blickt. „Auch Bakterien sind Individuen und unterscheiden sich voneinander. Aber eine Spezies hat im Mittel einen spezifischen Fingerabdruck, der sich minimal von anderen Spezies unterscheidet. Und diese Unterschiede suchen und finden wir.“

Beim Identifizieren von Bakterien arbeiten die Forscher wie Kriminalisten. Sie müssen die „Fingerabdrücke“ mit einer möglichst großen und aktuellen Datenbank abgleichen. Seit Beginn des Projekts haben die Mitarbeiter des Labors schon Tausende Erreger vermessen und in die Datenbank – mittlerweile eine der weltweit größten Datenbanken für Pneumonie-Erreger – aufgenommen. „Die große Herausforderung ist es jetzt, das Ganze klein, kompakt und robust hinzubekommen. Und zu einem möglichst günstigen Preis“, sagt Jürgen Popp, der gleichzeitig Vorstandssprecher des Forschungscampus ist.

Bisher kosten die Geräte, die das Berliner Unternehmen rapID für die Forscher zur Verfügung stellt, rund 200.000 Euro. Gemeinsam will man die Geräte nun kostengünstiger und handlicher machen.

Ein Puzzlespiel, um Antibiotika-Resistenzen zu erkennen

Einen ergänzenden, molekularbiologischen Ansatz realisiert der Forschungscampus zusammen mit Abbott. Das Unternehmen verkauft HIV-Schnelltests und andere Point-of-Care-Diagnostika in die ganze Welt. Mit den sogenannten Microarrays können auch Resistenzgene nachgewiesen werden. Das Microarray ist eine winzige Glasscheibe, auf deren Oberfläche zigfach kleine Erbgut-Abschnitte, sogenannte DNA-Sonden, aufgebracht werden. Befindet sich in der zu untersuchenden Probe komplementäre DNA, also Erbgut von Erregern, das der Microarray-DNA entspricht, bindet diese an den aufgetragenen DNA-Abschnitten. Diese Bindungen kann ein optisches Lesegerät mit entsprechender Software erkennen und durch die Markierung der gebundenen Probe auf der Microarray auswerten, ob und welche DNA gefunden wurde.

„Wir haben damit die Möglichkeit, Veränderungen auf DNA-Ebene im höchsten Maße parallelisiert zu untersuchen. So können wir unter anderem feststellen, ob spezielle Gene vorhanden sind, die Bakterien resistent machen“, erklärt Dr. Susanne Pahlow, Forscherin am ZAF. Die Auswahl, welche DNA-Abschnitte der Pneumonie-Erreger wichtig sind, wurde in einem InfectoGnostics-Forschungsprojekt getroffen. Die wichtigsten DNA-Abschnitte, die zur Erkennung von Resistenzen notwendig sind, wurden identifiziert und von Abbott auf eine Microarray-Plattform gebracht. „Man spricht hier von einer offenen Plattform, weil Abbot die Microarray auf Wunsch des jeweiligen Kunden hin produzieren kann“, sagt Jens Hellwage.

Neben veränderter Bakterien-DNA lassen sich aber auch DNA-Plasmide nachweisen, die bei kerngesunden Menschen im Darmtrakt vorkommen können: „Plasmide sind kleine DNA-Abschnitte, die zum Beispiel die Information für eine Resistenz gegen das Antibiotikum Carbapenem tragen können. Carbapeneme sind Reserveantibiotika, die nur im Krankenhaus verabreicht werden dürfen“, erklärt Dr. Ralf Ehricht.

Wenn ein Resistenzgen gegen Carbapenem ins Krankenhaus gelangt, kann das vor allem für immunsupprimierte Patienten sehr kritisch werden. Das Plasmid kann in die DNA von Pneumonie-Erregern eingebaut werden, die dann nicht mehr auf das letzte noch wirksame Antibiotikum reagieren. Ein Schnelltest auf das spezifische Resistenzplasmid könnte dazu beitragen, dass betroffene Patienten isoliert werden, um eine Verbreitung der Resistenzen zu vermeiden.

Schnelltest hilft Ärzten, Patienten mit resistenten Erregern zu isolieren

Der Nachteil von mikrobiologischen Plattformen ist, dass die betreffenden DNA-Abschnitte vorher isoliert und mittels der Polymerase-Kettenreaktion im Labor vervielfältigt werden müssen. „Unser Ziel ist es, ein Produkt zu entwickeln, mit dem Mediziner mit viel höherer Geschwindigkeit, zum Beispiel schon bei der Aufnahme von Patienten ins Krankenhaus, testen können, ob der Patient Träger eines multiresistenten Keimes ist oder nicht“, sagt Ehricht.

Eine Kartusche, so groß wie eine Visitenkarte, soll das Speziallabor direkt zum Hausarzt bringen. „Herzstück der Kartusche ist nach wie vor ein Mikroarray, das ausgelesen werden kann. Mit dem Unterschied, dass die Kartusche eine Patientenprobe vollautomatisch prozessiert und den Mediziner vor Ort in sehr kurzer Zeit darüber informiert: Sind Resistenzgene in der Probe oder nicht“, erklärt Ehricht. So könnte man Patienten, die resistente Erreger tragen, in Zukunft schneller isolieren, aber auch medizinisches Personal – das etwa auf Stationen mit sensiblen Frühchen arbeitet – auf multiresistente Erreger und Resistenzgene untersuchen. Die Entwicklung, die in einigen Jahren abgeschlossen wird, soll dazu beitragen, dass die Reserve-Antibiotika als letzter Schutzwall gegen Bakterieninfektionen ihre Wirksamkeit nicht verlieren.

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